Een bom onder het business model voor onderzoek naar medicijnen voor zeldzame ziekten?

Een tv-commercial uit het verleden staat me nog heel scherp voor ogen: het speelt zich af op een strand, een jongetje en zijn vader praten en het laatste wat het jongetje zegt is “papa … is mijn hart ook een spier?”. Veel mensen kennen deze commercial van het Duchenne Parent Project om aandacht te vragen voor de ziekte van Duchenne, een zeldzame spierziekte.

De Bom van het CvZ

Afgelopen maandag kwam het nieuws naar buiten dat het College voor Zorgverzekeringen een tweetal concept adviezen (Pompe, Fabry) heeft opgesteld met het voorstel om te stoppen met het vergoeden van de kosten van medicijnen voor de ziekte van Pompe en de ziekte van Fabry. Beide ziekten zijn z.g. zeldzame ziekten. De ziekte van Pompe heeft een prevalentie 1-9 / 100.000, wat zoveel inhoudt dat er 1 op de 11.000 tot 100.000 mensen aan deze ziekte lijden. In Nederland zijn er 80 mensen die aan de ziekte De ziekte van Fabry heeft een prevalentie 1-5 / 10 000, wat zoveel inhoudt dat er 1 op de 2.000 tot 10.000 mensen aan deze ziekte lijden.

Waar het om gaat is dat de medicijnen te duur zijn volgens het CvZ. Daarbij is de verhouding tussen kosten en baten acceptabel volgens het CvZ.  Het probleem is dat de medicijnen ontzettend duur zijn, bij de niet klassieke variant van Pompe (waar 80 mensen aan lijden) tussen de € 400.000 en € 700.000 kost, per patient, per jaar levenslang. De medicijnen tegen Fabry zijn ‘goedkoper’ en komen uit op € 200.000 per patient, per jaar ook levenslang. Deze kosten zijn niet op te brengen voor een individu en kunnen alleen vanuit de collectiviteit worden betaald.

De kans is groot dat als dit voorstel wordt aangenomen ook andere medicijnen voor zeldzame ziekten niet meer vergoed zullen worden, medicijnen die in de zelfde prijsrange liggen. Dit is natuurlijk in eerste instantie heel slecht nieuws voor mensen die aan Pompe en Fabry leiden en hun families en mensen die aan andere zeldzame ziekten lijden. Zal hun geneesmiddel op den duur ook niet meer vergoed worden?

Slecht nieuws voor ziektes zonder medicijn

Maar is er nog een categorie voor wie dit potentieel slecht nieuws is: mensen die aan een zeldzame ziekte lijden waar nog geen medicijn voor is. De kosten voor het ontwikkelen  van dit soort medicijnen is extreem hoog (tussen de 500 miljoen – 1 miljard) en het vooruitzicht dat mogelijk vergoeding moeilijker zal zijn voor de kosten zal de kans dat ze ontwikkeld gaan worden niet vergroten, in tegendeel waarschijnlijk.

In september van vorig jaar werd tegelijkertijd met de nieuwe bedrijvenbrief van het ministerie van EL&I het Biopartner gebouw geopend. Dit is een bedrijfsverzamelgebouw waar bedrijven in Life Sciences verder kunnen groeien na de incubatortijd. Onderdeel van de opening was een rondleiding van de minister, staatsecretaris en de pers bij de in het gebouw gevestigde bedrijven.Prosensa’s ceo Hans Schikan vertelde over de medicijnen die zij ontwikkelen voor zeldzame ziekten, onder andere de ziekte van Duchenne.

Twee dingen waren opvallend. Ten eerste dat Schikan de ziekte persoonlijk maakte door het gebruik van verhalen en foto’s, bijvoorbeeld die van Stan, een patiëntje met Duchenne. Het andere opvallende is de samenwerking met farmaciereus GSK die maar liefst 480 miljoen euro investeert in een samenwerking met Prosensa. Zijn farmaceuten opeens filantropische instellingen geworden of is er een businessmodel gevonden om medicijnen te ontwikkelen voor zeldzame aandoeningen?

Je zult het maar hebben

De ziekte van Duchenne (of Duchenne Musculaire Dystrofie, DMD) is een spierdystrofie ziekte. Dat houdt in dat, omdat een bepaald eiwit niet wordt aangemaakt, de spieren steeds zwakker worden, totdat het hart (ook een spier) er op een gegeven moment mee stopt. Dat het eiwit niet wordt aangemaakt komt omdat er een ‘fout’ in het genetisch materiaal zit. Het proces dat het eiwit moet aanmaken kan niet met dit foutieve stukje omgaan.

Duchenne is een erfelijke ziekte die in twee van de drie gevallen via de moeder (via het x chromosoom) kan worden doorgegeven of (bij een derde van de patiënten) spontaan voorkomt en treft vrijwel altijd jongens. De ziekte wordt vaak pas na een jaar of twee (tot vijf) gediagnosticeerd, naar aanleiding van achterblijvende motorische ontwikkeling.

Het aantal patiënten is relatief klein, zo’n 75.000 (in Europa, VS en andere ontwikkelde landen). Wereldwijd is dat 250.000 maar in minder ontwikkelde landen wordt de ziekte vaak niet herkend. Zelfs als dat wel het geval zou zijn, ontbreekt de infrastructuur voor behandeling en, belangrijker nog, vergoeding.

In Nederland gaat het om zo’n 600 patiënten. Dit is een vrij kleine populatie vergeleken met andere ziekten, zoals alzheimer, met alleen al in Nederland zo’n 235.000 patiënten, of aids/HIV (Nederland 16.000 patiënten, wereldwijd 30 miljoen). Duchenne is dan ook een ‘zeldzame ziekte’. Een aandoening of ziekte wordt als zeldzaam aangemerkt als er minder dan 5 op de 10.000 mensen aan lijden. Een overzicht van zeldzame aandoeningen staat op Orpha.net.

Een businessmodel voor zeldzame aandoeningen

Een dode is een tragedie, 100.000 doden een statistiek. Deze uitspraak geeft goed weer dat we beter om kunnen gaan met het lot van één of enkele individuele gevallen, dan dat van een grote groep. Het maakt hierbij niet uit of dat het mensen of dieren zijn. De pinguïn Happy Feet, Orka Morgan, asielzoeker Mauro of een groep mijnwerkers die vast zitten onder de grond, zij krijgen meer dan gemiddelde aandacht. Wanneer hongersnood of een ramp een land of volk bedreigt, krijgen slachtoffers van ons minder aandacht.

Bij de ontwikkeling van medicijnen is het omgekeerde het geval. Omdat de ontwikkeling van nieuwe medicijnen een erg kostbaar en langdurig proces is, worden vooral medicijnen ontwikkeld voor ziekten waar veel mensen aan lijden. Niet alleen moeten de kosten worden terugverdiend, maar er moet ook nog aan verdiend worden, farmaceutische bedrijven zijn tenslotte geen non-profit organisaties (in tegendeel zelfs).

Het klinkt erg hard, maar de vraag is of het ‘interessant’ is om de investering te doen om de medicijnen te ontwikkelen die helpen de ziekte te beheersen (of misschien mogelijk te stoppen). De periode waarbij de kosten kunnen worden terugverdiend is tenslotte ook niet onbeperkt.

Als we even voorzichtig rekenen met de gemiddelde ontwikkelkosten van een geneesmiddel, die zijn becijferd op meer dan 1 miljard euro, moet dit bedrag + winst toch worden terugverdiend. Bij zeldzame ziekten, en dus minder patiënten, spreekt het voor zich dat we bij de kosten van de medicijnen niet praten over een kuurtje van 100 euro.

In navolging van de Verenigde Staten, die al in 1983 de orphan drugs (zeldzame of weesgeneesmiddelen) wet introduceerde, kent Europa sinds 2001 eensoortgelijke richtlijn. Door ziekten en mogelijke medicijnen deze speciale status te geven wordt de ontwikkeling hiervan realistischer omdat er bepaalde voordelen voor de farmaceutische industrie zijn, onder andere een exclusieve beschermingsperiode, advies van de registratieautoriteiten en soms belastingvoordelen. Voor de patiënten betekent het recht op behandeling. Sinds de introductie van de wetgeving zijn er al zo’n 80 weesgeneesmiddelen in Europa goedgekeurd.

Omdat de ontwikkelingstijd van een nieuw geneesmiddel al snel twaalf tot vijftien jaar vergt, en een patent vanaf het moment van indiening twintig jaar bescherming biedt, is duidelijk dat de kosten in een relatief korte tijd terugverdiend moeten worden. Nadat het patent is verlopen kan het medicijn door andere bedrijven worden nagemaakt.

Zorgen om de zorg

De zorg staat volop in de aandacht. Onder andere omdat de gezondheidszorg een van de grootste (en nog steeds stijgende) kostenposten van de overheid is. In 2010 werd 87,5 miljard uitgeven aan de zorg. Aan medicijnen wordt meer dan 6 miljard uitgegeven. De stijging van de zorgkosten is iets afgevlakt, 3,5 % in plaats van 7%, maar voor de komende jaren wordt nog steeds een stijging van de kosten verwacht met gemiddeld ongeveer 7% procent per jaar.

Om deze stijging te verminderen worden diverse maatregelen genomen, zoals het voorschrijven op ‘stofnaam’. In plaats van een specifiek merk geneesmiddel voor te schrijven wordt er in veel gevallen een recept op de werkzame stof uitgeschreven wat dan met zogenoemde generieke medicijnen wordt ingevuld. Daarnaast worden bijvoorbeeld ook steeds meer kosten in de vorm van eigen risico bij de patiënten neergelegd.

Maar sommige kosten moeten eenvoudigweg gedragen worden door een grote groep, in plaats van een individu omdat deze zo hoog zijn dat ze niet op te brengen zijn. Dit solidariteitsprincipe is de basis van het (zorg)verzekering stelsel.

De kosten van bijvoorbeeld het medicijn voor de ziekte van Gaucher van farmaciebedrijf Genzyme (nu onderdeel van Sanofi) was bij de introductie ongeveer $180.000 per jaar per patiënt. In een relatief korte periode tussen de goedkeuring van het medicijn en het aflopen van het patent moet de investering worden terugverdiend en winst worden gemaakt. Dankzij die winst kunnen weer nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld worden voor andere ziektebeelden.

Hoewel Prosensa nog niet zo ver is dat er een prijsstelling is, zullen de kosten substantieel zijn. Naast de discussie over geld heeft de zorg ook te maken met een groter wordend gat tussen zorgvraag en zorgaanbod door de vergrijzing en ethische discussies. Hoe ver gaan we bijvoorbeeld met (pre)natale screening, bijvoorbeeld het testen op Duchenne na de geboorte, en is er een moment dat we stoppen met behandelen bij ouderen?

Een ziekte met een gezicht

Een ziekte als Duchenne is een directe ‘concurrent’ van bijvoorbeeld kanker, alzheimer en alle andere ziekten en goede doelen die geld bij elkaar proberen te krijgen. Je kunt je geld maar een keer uitgeven, en dat geldt ook voor donaties aan goede doelen. Dus is het van belang dat de ziekte bekend wordt, ‘sympathiek’ met een gezicht. Duchenne was, zover ik weet, een van de eerste met een spotje op de tv om bekendheid te geven aan deze zeldzame aandoening. Daar is Duchenne met het spotje in geslaagd.

Dit heeft alles te maken met de instelling van de moeder van het jongetje die in het spotje speelde. Toen Duchenne werd geconstateerd heeft zij alles in het werk gesteld om geld in te zamelen voor onderzoek. In de eerste fase van Prosensa is het onderzoek dat gestart is aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) ook (mede) gefinancierd door het Duchenne Parent Project.

Tegenwoordig moet je als goed doel alle sociale media inzetten om jouw ziekte een gezicht te geven. Eenvoudigweg langs de deur met een collectebus werkt niet meer. Erg populair zijn de sportieve inspanningen (bv. 60 km wandelen, Dam tot Dam lopen, Alpe d’ Hu(Z)es, Roparun, de NY Marathon en Duchenne Heroes, een jaarlijkse mountainbiketocht over 700 km) waarbij gevraagd wordt om een bijdrage voor het goede doel.

Goede doelen moeten doorlopend op zoek naar innovatieve manieren voor donaties. Voor de gulle gever rest de vraag, wie sponsor ik wel dit jaar en wie niet? Met welke ziekte heb ik het meest? Dit is best een onplezierige vraag!

Prosensa en RNA modulatie

Het is interessant om te weten hoe iets werkt. Maar dat is in het geval van Life Sciences best moeilijk. Voor je het weet zit je diep in de base-paren, dubbele helixen enzovoort. Maar toch wil ik een poging doen.

In ons DNA ligt de blauwdruk vast van wie we zijn. We weten nog heel weinig over ons DNA, de wetenschap is minder dan 100 jaar oud en het in kaart brengen van het genoom, zeg maar de blauwdruk, is pas mogelijk sinds het begin van deze eeuw.

Maar het in kaart brengen is een ding, inzicht krijgen in de werking ervan is een tweede. Van een aantal stukken (de exonen) van het DNA weten we waarvoor het is, het meerdeel weten we gewoon (nog) niet. Deze stukjes worden junk DNA genoemd of (meer wetenschappelijk) intronen (Engels: introns). De naam junk DNA is misschien ook niet de juiste omdat het mogelijk wel een doel heeft, maar we dat nog niet kennen.

Vanuit het DNA worden via een ingewikkeld proces de eiwitten aangemaakt. Junk DNA wordt niet gebruikt om eiwitten te coderen. Het wordt tijdens de vertaling van DNA naar eiwitten eruit gehaald, alleen de benodigde stukken worden gebruikt. Dit is het normale proces, de exonen worden aan elkaar geregen als parels aan een ketting. Bij Duchenne zit er een fout in een van de exonen. Er ontbreekt een exon (een deletie) en het proces stopt: er wordt geen eiwit aangemaakt.

De kandidaat-medicijnen die Prosensa aan het onderzoeken en ontwikkelen is werken met zogenoemde RNA modulatie. Ze stellen het lichaam in staat om toch een eiwit aan te maken door het ontbrekende stuk over te slaan, waardoor er een mildere variant van de ziekte ontstaat. Er blijft weliswaar nog een stuk van het eiwit ontbreken, maar het is wel functioneel.

Waarom moet het zo lang duren?

De ontwikkeling van een medicijn kan zo een jaar of twaalf tot vijftien duren. Dat heeft te maken met alle stappen die moeten worden gevolgd. Deze stappen gelden in het algemeen voor alle landen of regio’s zoals Europa (goedkeuring door de European Medicine Agency, EMA) en de VS (goedkeuring door de Food and Drug Administration, FDA).

Bij de ontwikkeling van medicijnen wordt uiterste zorgvuldigheid in acht genomen. Dat is begrijpelijk omdat er een kans bestaat dat er ernstige bijwerkingen zijn of dat een patiënt overlijdt. In de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel worden er in de verschillende fasen van ontwikkeling steeds grotere groepen patiënten behandeld in de zogenoemde klinische tests.



Hoop en vrees

De zorgvuldigheid in de ontwikkeling staat tegenover de wens van patiënten (of hun ouders) om een medicijn te hebben. Bij een nog onbehandelbare ziekte is de ontwikkeling van een medicijn vaak een van de laatste restjes hoop die er is. Hoe sneller het medicijn beschikbaar komt, des te beter. Er bestaat zowel een fast track die het goedkeuringsproces versnelt, als de mogelijkheid in bijvoorbeeld Frankrijk dat het medicijn eerder beschikbaar komt (Authorisation for Temporary Use (ATU).

Hiermee kan het medicijn al na de klinische tests (en dus voor de goedkeuring) ter beschikking komen in afwachting van het formele vervolg van het proces. Nederland kent een dergelijke snelle procedure (nog) niet. Als laatste stap moet er in ieder land een goedkeuring/vergoeding komen. Pas op dat moment is het medicijn beschikbaar.

Door het uitgelekte advies van het CvZ om mogelijk te stoppen met de vergoeding van Pompe en Fabry ontstaat een onzekere situatie. Het is nog niet zeker dat het door gaat en ook niet dat daarna de medicijnen tegen andere zeldzame ziekten of zelfs in ontwikkeling zijnde medicijnen zullen volgen maar het is geen goed nieuws. Voor niemand. De hoop is dat dit soort voornemens de ijskast in gaan, ook omdat er wel een besparing is, maar op het totale zorg budget erg klein is.

Als je een kind of familielid met een zeldzame ziekte hebt, lees je in dit artikel denk ik niets nieuws. Ouders en familie weten vaak bijna alles wat er te weten valt over de ziekte en eventuele nieuwe therapieën die hoop geven. Voor mij heeft het schrijven van dit artikel inzicht gegeven in deze wereld van ziektes met een gezicht, fondsenwerving, onderzoek, doorbraken en hoop op medicijnen voor zeldzame ziekten.

Dit artikel verscheen eerder op Sync met als titel : Geld voor een ziekte met een gezicht

Tagged , , , , ,